HANO-ról ORVOSOKNAK

> Definíció
> Pathomechanizmus
> Etiológia
> Klinikum
> Szövõdmények
> Differenciáldiagnózis
> Diagnózis
> Kezelés és profilaxis
> Új terápiás lehetõségek
> Ajánlott irodalom
> NYOMTATHATÓ VERZIÓ

> Konzíliumkérõ ORVOSI konzultációhoz

Definíció
A herediter angioneuroticus oedema (HANO) a C1-esterase inhibitor (C1-INH) fehérje hiánya, vagy funkciójának csökkenése következtében kialakuló kórkép, amelyet rohamokban fellépõ subcutan, vagy submucosus lokalizációjú oedemák megjelenése jellemez.

Patomechanizmus
A szerpin típusú szérum proteáz inhibitorok csoportjába tartozó C1-INH négy, egymással szoros kapcsolatban álló kaszkádrendszert szabályoz, a véralvadási-, a kinin-, a fibrinolitikus- és a komplement rendszereket. A plazma C1-INH deficienciájának következtében, mely csökkent aktivitással jár, a komplement kaszkád klasszikus útjának autoaktivációja jön létre, amelynek eredményeként – consumptiós mechanizmussal – csökken a plazma C2 és C4 szintje. A kontrollálatlan komplement aktiválódás során keletkezett C2 fragmentumok kininszerű mediátorokat (C2-kinin) generálnak. Másfelõl, ha valamilyen okból szövetkárosodás jön létre, a Hageman-faktor hatására a prekallikreinbõl kallikrein, a nagy molekulatömegű kininogénbõl bradykinin szabadul fel. Mind a C2-kinin mind a bradikinin vazoaktív mediátor. Hatásukra a kapillárisok vascularis permeabilitása megnõ és az intravascularis térbõl folyadék áramlik az extracellularis térbe, melynek eredményeként létrejön az oedema. A kórkép teljes klinikai leírását 1882-ben közölte Sir William Osler. 1963-ban Landerman és mtsai, valamint Donaldson és Evans igazolták, hogy a HANO oka a C1-INH hiánya.

Etiológia
A humán 11-es kromoszómán az 1,2-q13 szubrégióban található C1-INH gént 1986-ban klónozták Davis és munkatársai. A C1-INH gén mutációja következtében kialakult betegség autoszomális, domináns módon öröklõdik és két fenotípusban jelenik meg (Rosen és mtsai, 1965). Az I. típusban a C1-INH antigenitása és a fehérje funkcionális aktivitása alacsony, míg a II. típusban a szérum koncentráció normális, vagy kórosan magas, azonban a fehérje mûködésképtelen mutáns, emiatt aktivitása csökkent. A betegek 80%-ban a közvetlen családtagokon is felismerhetõ a kórkép, a fennmaradó 20%-ban új mutációról van szó.
Elõfordulás:
Nemzetközi irodalmi adatok alapján a betegség elõfordulása 1/50.000-1/10.000.

Klinikum
Habár a betegség genetikai eredetû és a C1-INH hiánya laboratóriumilag már születés után kimutatható, a tünetek általában csak a 6-8 éves korban jelentkeznek elõször. A C1-INH hiány tünetei - attól függõen, hogy az oedema a bõrön vagy a légutak-, illetve a tápcsatorna nyálkahártyáin jelenik meg-, két nagyobb csoportra oszthatók:
1. A subcutan oedemák, melyek leggyakrabban végtagokon, arcon, nyakon, törzsön, gluteális tájon, nemi szerveken jelentkeznek. Az oedemás laesiók nem fájdalmasak, bõrpírral nem járnak és nem viszketnek.
2. A submucosus oedema érintheti
a, a felsõ légutak nyálkahártyáját, amely gyorsan, néhány órán belül a gégeoedema következtében fulladáshoz vezethet.
b, a gyomor-bél traktus falát, amely gyakran akut has tüneteit utánozhatja. Pregnáns tünet a hányinger, hányás, görcsös hasi fájdalom, a rohamokat követõen fellépõ vizes hasmenés. Extraabdominalis tünetek is jelentkezhetnek, mint pl. pleuralis, illetve a pericardialis folyadék. A központi idegrendszer érintettsége esetén átmeneti fejfájás, aphasia, hemiplegia, epileptiform görcsök léphetnek fel.
Az erythema marginatum a betegek 30%-ban jellegzetes prodromális tünet, mely a roham elõtti 12-48 órában alakul ki.

Szövõdmények
Fulladás: A roham során kialakuló gégeoedema gyorsan progrediál és rövid idõn belül fulladáshoz vezethet. A Quincke-oedemában szokásosan alkalmazott adrenalin, antihisztamin, glucocorticosteroid hatástalanok, a korrekt terápiás beavatkozás a C1-INH koncentrátum (Berinert P®, iv. 500-1000 E) azonnali intravénás adása.
Felesleges műtéti beavatkozások: a súlyos gégeoedema miatt elvégzett tracheotomia és az oedemás hasi roham során helytelenül indikált laparotomia és laparoscopia a C1-INH koncentrátum adásával elkerülhetõ.

Differenciáldiagnózis
1. Hisztamin mediálta angioedema
A hisztamin mediálta allergiás/pseudoallergiás alapon kialakuló angioedema elõfordulása a populációban gyakori. Az allergiás tünetek hasonlóak, vagy azonosak lehetnek a HANO szimptomáival, ezért gyakran félrediagnosztizálják a kórképet. Az allergiás angioedema kialakulásában histamin mediálta folyamatok vesznek részt, az oedemás laesiók gyakran társulnak urticariával. Míg az allergiás folyamatokban az antihisztaminok, glucocorticosteroidok és az adrenalin (Quincke-oedema) alkalmazása hatásos, HANO-ban ezek a gyógyszerek hatástalanok.
2. Nem hisztamin mediálta angioedema
a. Szerzett C1-INH hiány
Szerzett C1-INH hiányban (acquired angioneuroticus oedema, AANO) az oedemás epizódok általában a negyvenes életévekben kezdõdnek, a családi anamnézis negatív. 1972-ben Caldwell és munkatársai egy lymphoproliferativ betegségben szenvedõ beteg angioneuroticus oedemáinak hátterében diagnosztizálták a C1-INH deficienciát. Azóta több közlemény jelent meg, amelyekben különbözõ betegségekhez (autoimmun-, malignus betegségekhez, lymphoproliferatív kórképekhez, infekciókhoz) társuló formákat írtak le. A szerzett C1-INH hiányban az alacsony C4, C1-INH koncentráció és aktivitás mellett jellegzetes az alacsony C1q szérum szint, amely a herediter formától való elkülönítésben is segít. HANO-ban ez az érték általában normális. A fokozott C1 aktiváció, hypercatabolismus következtében consumptiós mechanizmussal alakul ki a C1-INH deficiencia. 1986-ban Alsenz és mtsai a C1-INH hiány új típusáról számoltak be, amelyet AANO II. típusnak neveztek el, és amelyben a C1-INH elleni autoantitesteket detektáltak. Az oligoklonális, vagy monoklonális C1-INH elleni autoantitestek mellett az alacsony C4 és C1-INH aktivitás jellemzi az AANO II. típusát. Ebben az ún. autoimmun típusú C1-INH hiányban háttérbetegséget nem tudtak kimutatni.
b. ACE-inhibitorok által okozott angioedema
A széleskörûen alkalmazott angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók mellékhatása lehet az angioedema megjelenése. Az ACE a bradykinin lebontásáért is felelõs enzim, melynek terápiás gátlása nem kívánt bradykinin felhalmozódáshoz vezet, és ez által okoz angiooedemát. Az elsõ tünetek a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után közvetlenül, de akár évtizedekkel késõbb is megjelenhetnek; lényeges, hogy a gyógyszer elhagyása után a tünetek megszûnnek.
c. Idiopathiás non-hisztaminerg angioedema
3. Gégeoedema
A száj-, garat-, gégenyálkahártyán fellépõ oedema külsõ megjelenését tekintve nem különíthetõ el egyéb etiológiájú, mint pl. az allergiás, vagy gyulladásos eredetû oedemától, kezelését illetõen azonban alapvetõen különbözik ezektõl. HANO-ban ugyanis a Quincke-oedemában szokásosan alkalmazott adrenalin, antihisztamin, kortikoszteroid hatástalan. Így a fenti gyógyszerekre nem reagáló felsõ légúti submucosus oedemák esetében HANO-ra mindig gondolni kell. Az oedema gyorsan progrediál és rövid idon belül fulladáshoz vezethet. A megfelelõ kezelés a C1-INH koncentrátum adása.
4. Akut hasi kórképek
A HANO abdominális rohamai akut has klinikai képét utánozhatják. Ennek következtében a betegek gyakran esnek át fölösleges sebészi beavatkozásokon (laparotomia, laparoscopia). A mûtétek során oedemás bélfalon kívül egyéb kóros eltérést nem találtak a hasban. A differenciáldiagnosztikában elsõdleges szerepe van a hasi ultrahang (UH) vizsgálatnak. A rohamok alatt végzett hasi UH vizsgálatnál HANO-ra jellegzetes az ascites, és az esetek 80%-ban a bélfaloedema. A C1-INH koncentrátum adását követõen a szubjektív tünetek fél-egy órán belül megszûnnek, míg az ascites és a bélfaloedema fokozatosan, 24-48 óra múlva regrediál. HANO-s hasi oedemás roham alatt hasi ultrahanggal vizsgálva a máj szerkezete a portalis venák falának oedemája következtében az akut hepatitis képéhez hasonló. A roham lezajlása után a máj szerkezete 48 órán belül normalizálódik.

Diagnózis
A diagnózis felállítható az alábbi szempontok figyelembevételével:
1. Jellegzetes klinikai tünetek
2. Laboratóriumi vizsgálatok (laboratóriumi diagnosztika)
A betegség csak komplementvizsgálatokkal diagnosztizálható!
HANO I-es típusban a C1-INH koncentráció, C1-INH aktivitás és C4 csökkent, a C1q és C3 normális
HANO II-es típusban a C1-INH koncentráció normális vagy emelkedett, a C1-INH aktivitás és C4 csökkent, a C1q és C3 normális (ld. táblázat).

Angioödéma	C1-INH, funkcionális	C1-INH, koncentráció	C1 vagy C1q, C1r, C1s	Okai
Örökletes
I. típus			N	Csökkent a C1-INH termelõdés
II. típus		N/	N	Működésképtelen C1-INH
Szerzett
I. típus				A C1-INH felhasználódik a szervezetben
II. típus		N		C1-INH elleni antitestek termelõdnek

3. Pozitív családi anamnesis (80%)
4. Genetikai vizsgálat, mutációanalízis

Kezelés és profilaxis
1. Oedemás roham kezelése
Az oedemás roham részben a gégeoedema, részben a bélfaloedema következtében létrejött akut életveszélyes állapotot jelent, amely a szokásosan alkalmazott adrenalin, antihistamin (H2- H1 ), glucocorticosteroid terápiára nem reagál.
C1-INH koncentrátum (Berinert PR, iv. 500-1500 E, CSL Behring GmbH, Marburg, Germany; www.cslbehring.com), vagy CetorR (Sanguin, Amsterdam, Hollandia; www.sanquin.nl) (Friss fagyasztott plazma 2 E, csak ha a C1-INH nem elérheto!)
2. Profilaxis
a. provokáló tényezõk kiiktatása (infekciók,mechanikai trauma, H. pylori fertõzés)
b. hosszú távú profilaxis
Danazol (Danoval, per os 50-300 mg/nap)
Tranexamsav (Exacyl, per os 20-40 mg/ttkg/nap)
c. rövid távú profilaxis
Abban az esetben, amikor a HANO-s beteg olyan diagnosztikai-, vagy sebészi beavatkozás elõtt áll (fej-nyak, gége területén), amely traumás hatása révén oedemát ill. akut rohamot provokálhat a rövid távú profilaxis indokolt emelt dózisú antifibrinolitikus szerekkel, vagy anabolikus szteroidokkal, vagy C1-INH koncentrátummal.

Prognózis
A betegség tüneteinek súlyossága nagymértékû egyéni variabilitást mutat, egyes családtagokban is rendkívül eltérõ lehet. A betegség jellegébõl adódóan nem gyógyítható, de megfelelõ profilaktikus kezelés és betegtanácsadás mellett a tünetek gyakorisága jelentõsen csökkenthetõ. Nemzetközileg a betegség mortalitása akár a 20-30%-ot is eléri, Magyarországon 1996-óta a mortalitás gégeodema miatt nem fordult elõ.

Új terápiás lehetõségek
A bradykinin receptor-2 antagonista Icatibant, Firazyr (Jerini AG Berlin, Germany; www.jerini.com) egy szintetikus peptid, amelynek a struktúrája nagyon hasonlít a bradykinihez. Az Európai Unió ezt a gyógyszert Európa 27 tagállamában elfogadta a HANO kezelésre és már kereskedelmi forgalomban van. Az injekció bőr alá adható felnőtt HANO-s betegek számára.
A Lev Pharmaceuticals (www.levpharma.com)  Cinryze néven kezdte el egy újabb plazmából előállított C1-INH koncentrátum bevezetését az USA-ban.
 További új gyógyszerekkel is folynak klinikai vizsgálatok,  mint például a rekombináns humán C1-INH, Rhucin, amelyet transzgenikus nyulak tejéből állított elő a Pharming Group N.V. (Hollandia, Leiden; www.pharming.com) és a kallikrein gátló Ecallantide (DX-88 - Dyax Corp., Cambridge, MA, USA, www.dyax.com).  Ez utóbbi egy kicsi szintetikus fehérje, amelyet rekombináns technológiával állatottak elő Pichia pastoris élesztőgombával.

Összefoglaló közlemények:

1. Bowen T., Cicardi M., Farkas H., Bork K. et al.
Canadian 2003 international consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema
J Allergy Clin Immunol 114: 629-637, 2004
2. Agostoni A., Aygören-Pürsün E., Binkley K et al.:
Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceeding of the Third C1 Esterase Inhibitor Deficiency Workshop and beyond
Guest editor: Farkas H., J Allergy Clin Immunol 114: 3 Suppl S51-S131, 2004
3.Farkas H, Varga L, Szeplaki G, Visy B, Harmat G, Bowen T. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007; 120:e713-22.
4. Bowen T, Cicardi M, Bork K et al.: Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100(1 Suppl 2):S30-40.